臨床遇到多臟器受累，而又找不到感染或者腫瘤證據(jù)時(shí)，需要考慮到自身免疫病，而初篩自身免疫病時(shí)首先要檢查的就是抗核抗體（ANA），即自身抗體的一類(lèi)。為此，我們這次學(xué)習(xí)一下自身抗體及其臨床意義。
自身抗體的分類(lèi)及其意義
自身抗體：指抗自身組織、器官、細(xì)胞及其成分的抗體。
1. 系統(tǒng)性自身免疫病相關(guān)自身抗體
ANA：ANA 是一組將自身真核細(xì)胞的各種成分脫氧核糖核蛋白、DNA、可提取核抗原和 RNA 等作為靶抗原的自身抗體的總稱(chēng)，是自身免疫病最重要的診斷指標(biāo)之一。
抗 ENA 抗體譜：常用抗 ENA 抗體主要包括抗 Sm、U1-RNP、SSA、SSB、Jo-1、Scl-70 和核糖體 P 蛋白抗體等?？?U1-RNP 抗體可在多種風(fēng)濕性疾病出現(xiàn)，但高滴度抗 U1-RNP 抗體對(duì) MCTD 有診斷意義。
抗 dsDNA 抗體：該自身抗體對(duì)診斷 SLE 有較高的特異性（95%），是 SLE 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)之一。其抗體滴度在多數(shù) SLE 患者中與病情活動(dòng)程度相關(guān)，可作為治療監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)價(jià)的指標(biāo)，并與 SLE 患者的腎損害相關(guān)。
抗核小體抗體（AnuA）：AnuA 可出現(xiàn)于 SLE 的早期，并且敏感性、特異性均較高。在 SLE 患者中陽(yáng)性率為 50%~90%，特異性 >90%。
抗 Clq 抗體：抗 Clq 抗體除與低補(bǔ)體血癥蕁麻疹性血管炎、RA 等相關(guān)外，與 SLE 患者并發(fā) LN 及其活動(dòng)性也密切相關(guān)。
抗磷脂抗體譜：抗磷脂抗體譜主要包括狼瘡抗凝物（LA）、抗心磷脂 （CL）抗體、抗 β2 糖蛋白 I（β2 GP I）抗體、抗凝血酶原（PT）抗體和抗磷脂酰絲氨酸（PS）抗體，是 SLE 預(yù)后不良的重要標(biāo)志。檢測(cè) LA 或抗 CL-IgG/lgM 或抗 β2 GP I-IgG/lgM 是診斷 APS 的血清學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。
ANCA：ANCA 的靶抗原有十余種，與臨床最相關(guān)的是蛋白酶 3（PR3）和髓過(guò)氧化物酶（MPO），兩者與 ANCA 相關(guān)血管炎，即肉芽腫性多血管炎（GPA）、嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）、顯微鏡下多血管炎（MPA），以及這些疾病的腎臟表現(xiàn)密切相關(guān)。
抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體（AECA）：AECA 與血管炎和多種風(fēng)濕病中的血管內(nèi)皮損傷有關(guān)，如白塞病、肉芽腫性多血管炎、SLE、SSc、過(guò)敏性紫癜腎炎（HSPN）等?？贵w滴度與病情活動(dòng)性具有相關(guān)性。
RF：lgM-RF 是 RF 主要類(lèi)型，在 RA 患者中的陽(yáng)性率為 70%~90%，另外，IgA-RF 和 IgG-RF 對(duì) RA 的診斷也可能有一定提示意義。除 RA 外，RF 也可見(jiàn)于其他自身免疫病、多種感染以及腫瘤性疾病等。
抗瓜氨酸化蛋白 / 肽抗體（ACPA）：ACPA 是一組對(duì) RA 高度特異的自身抗體。AKA/APF 屬于抗絲聚蛋白抗體（AFA）群，可出現(xiàn)在 RA 早期，同時(shí)與 RA 病情活動(dòng)性指標(biāo)呈正相關(guān)?？?CCP 抗體是 RA 最新的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中的血清學(xué)檢測(cè)項(xiàng)目之一，敏感性、特異性均較好。抗瓜氨酸化波形蛋白抗體對(duì) RA 也有一定的診斷價(jià)值。
2. 自身免疫性肝病相關(guān)自身抗體
AIH 和 PBC 相關(guān) ANA 譜：ANA 在 AIH 患者中陽(yáng)性率可高達(dá) 70%~80%，是疾病診斷評(píng)分的指標(biāo)之一，但是缺乏疾病特異性。PBC 患者 ANA 陽(yáng)性率為 50% 左右，在抗線粒體抗體（AMA）陰性 PBC 患者中的陽(yáng)性率可達(dá) 85%?？?Spl00 抗體和抗 PML 抗體在 PBC 患者中的陽(yáng)性率分別可達(dá) 30% 和 20%?？?gp210 抗體和抗 p62 抗體在 PBC 患者中的陽(yáng)性率分別是 17%~35% 和 20%~30%，是 PBC 高度特異性的標(biāo)記物（特異性 >95%）。
AIH-1 型和 AIH-2 型相關(guān)的自身抗體：抗平滑肌抗體（ASMA）和 ANA 與 AIH-1 型相對(duì)應(yīng)。抗肝腎微粒體 -1（LKM-1）抗體、抗肝細(xì)胞溶質(zhì) -1（LC-1）抗體用來(lái)定義 AIH-2 型?？箍扇苄愿慰乖?/ 肝 - 胰腺（SLAILP）抗體是 AIH 的特異性抗體，一般不作為 AIH 分型依據(jù)，可通過(guò) ELISA 或免疫印跡法來(lái)檢測(cè)。
抗線粒體抗體（AMA）：AMA 是 PBC 的標(biāo)志性抗體，陽(yáng)性率 90%~95%。根據(jù)靶抗原不同分為 9 個(gè)亞類(lèi)，即 M1-M9，與 PBC 緊密相關(guān)的是 M2、M4、M8 和 M9。AMA-M2 是 PBC 特異性和敏感性最強(qiáng)的診斷指標(biāo)，M4 常與 M2 并存，而 M9 陽(yáng)性常提示患者處于 PBC 的早期。
3. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫病相關(guān)抗體
抗 N- 甲基 -D- 天冬氨酸受體（NMDAR）抗體：是用來(lái)定義「抗 NMDAR 抗體腦炎」的標(biāo)志性抗體。此外，抗 NMDAR 抗體可能與 SLE 患者神經(jīng)精神的異常狀況相關(guān)。
抗水通道蛋白 4（AQP4）抗體：是視神經(jīng)脊髓炎（NMO）的標(biāo)志性抗體?？捎糜?NMO 與多發(fā)性硬化的鑒別，在 NMO 患者中的敏感性約為 58%~6%，特異性可達(dá) 85%~99%。
其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的自身抗體：抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體與吉蘭 - 巴雷綜合征（Guillain Barre syndrome）、多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、感覺(jué)神經(jīng)病、米 - 費(fèi)綜合征（Miller-Fisher syndrome）等脫髓鞘外周神經(jīng)系統(tǒng)病變有關(guān)；神經(jīng)腫瘤抗體如抗 Hu 體、抗 Yo 抗體、抗 Ri 抗體、抗 CV2 抗體等與神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征密切相關(guān)。
抗乙酰膽堿受體抗體是重癥肌無(wú)力確診的重要參考依據(jù)；抗電壓門(mén)控性鉀離子通道（VGKC）復(fù)合物抗體、抗電壓門(mén)控性鈣離子通道受體、抗 a- 氨基 -3- 羥基 -5- 甲基異噁唑 -4- 丙酸 (AMPA) 受體抗體、抗γ氨基丁酸 -B（GABAB）受體抗體、抗甘氨酸受體抗體等與邊緣性腦炎、腦脊髓炎、小腦性共濟(jì)失調(diào)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)。抗髓磷脂堿性蛋白（MBP）抗體、抗髓磷脂少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）抗體等可能與多發(fā)性硬化的致病機(jī)制有關(guān)。
4. 其他自身抗體
甲狀腺相關(guān)自身抗體：抗甲狀腺球蛋白（TG）和抗甲狀腺過(guò)氧化物酶（TPO）抗體是橋本甲狀腺炎等自身免疫性甲狀腺炎的標(biāo)志性抗體，也可作為產(chǎn)后甲狀腺炎、無(wú)痛性格雷夫斯病等甲狀腺疾病診斷的參考指標(biāo)?？勾偌谞钕偎兀═SH）受體抗體是診斷格雷夫斯病的重要依據(jù)，敏感性約為 95%，特異性可達(dá) 99%?；瘜W(xué)發(fā)光免疫測(cè)定（CUA）、Farr 法和 ELISA 是目前檢測(cè)這些自身抗體的常用方法。
胰腺相關(guān)自身抗體：胰島細(xì)胞自身抗體（ICA）、抗胰島素自身抗體（IAA）、抗谷氨酸脫羧酶 65（GAD65）抗體和抗胰島瘤抗原 -2（IA-2）抗體是診斷 1 型糖尿病、成人隱匿性自身免疫性糖尿病（LADA）的重要參考指標(biāo)。
乳糜瀉（CD）相關(guān)抗體：抗肌內(nèi)膜抗體（EMA）、抗組織谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶（tTG）抗體是診斷麩質(zhì)敏感性腸病或乳糜瀉的首選檢測(cè)項(xiàng)目?？谷ヵ０坊溎z蛋白肽（DGP）抗體檢測(cè)是乳糜瀉相關(guān)自身抗體譜的重要補(bǔ)充，尤其適用于 2 歲以下嬰幼兒乳糜瀉患者。
生殖相關(guān)自身抗體：抗卵巢抗體與女性的卵巢功能早衰（POF）和自身免疫性不孕癥有關(guān)?？咕涌贵w與男性及女性的不育不孕癥有關(guān)，這類(lèi)抗體主要影響配子發(fā)育和受精。
抗核抗體的分類(lèi)及其臨床意義
盡管自身抗體有以上多種，而且還在不斷的被發(fā)現(xiàn)，而臨床初篩自身免疫病時(shí)，首先查的是抗核抗體，下面總結(jié)一下 ANA 的分類(lèi)及其臨床意義。
目前 ANA 的分類(lèi)有 2 種方法：
1. 按細(xì)胞內(nèi)各分子理化特性和分布部位分類(lèi)：即抗 DNA 抗體、抗組蛋白抗體、抗 DNA－組蛋白復(fù)合物抗體、抗非組蛋白、抗核仁抗體、抗其他細(xì)胞成分抗體。
2. 根據(jù)抗核抗體的免疫熒光核型分類(lèi)：即細(xì)胞核均質(zhì)型、細(xì)胞核斑點(diǎn)型、細(xì)胞核顆粒型、核仁型、核周邊型、細(xì)胞漿顆粒型、混合型。
抗 DNA 抗體：分為抗單鏈 DNA 抗體（抗 ssDNA）和抗雙鏈（dsDNA）DNA 抗體，前者無(wú)特異性，而后者對(duì)診斷 SLE 有較高的特異性，是診斷 SLE 標(biāo)準(zhǔn)之一，且與 SLE 的活動(dòng)性以及狼瘡腎炎有關(guān)。
抗核小體抗體（AnuA/NU/NUC，anti-nucleosome antibodies）：AnuA 對(duì) SLE 診斷的敏感性高，特異性強(qiáng)，可能是 SLE 診斷的標(biāo)記性抗體之一，尤其對(duì) dsDNA 抗體、RNP、Sm、AHA 抗體陰性的 SLE 的診斷具有重要意義。AnuA 可出現(xiàn)在疾病進(jìn)程的各個(gè)時(shí)期，并與疾病的活動(dòng)性密切相關(guān)。SLE 的早期抗核小體抗體比抗 dsDNA 抗體、抗組蛋白抗體更早出現(xiàn)。
抗 ENA（extractable nuclear antigen ）抗體：可分為抗 Sm 抗體、抗 RNP 抗體、抗 SSA/Ro 抗體、SSB/La 抗體、抗 Mi-2 抗體、抗 Ku 抗體等抗體?？?Sm 抗體以病人名字（Smith）命名。
抗 Sm：與抗 dsDNA 抗體一起是 SLE 的診斷指標(biāo)，雖然敏感性低，但特異性高。是 SLE 的標(biāo)志抗體?？?SM 抗體的滴度可能與 SLE 的活動(dòng)有關(guān)，滴度升高可能預(yù)示著 SLE 的復(fù)發(fā)。
抗 nRNP 抗體（抗核糖核蛋白抗體）：抗 RNP 抗體陽(yáng)性的病人常有雙手腫脹、雷諾現(xiàn)象、肌炎、指端硬化且抗 DNA 抗體多為陰性，腎臟受累較少。
抗 SSA/Ro 抗體、SSB/La 抗體：抗 SSA/Ro 結(jié)締組織病中出現(xiàn)頻率最高的抗體（60%~75%），見(jiàn)于 pSS（75%）、SLE（25%）、RA（10%）、SSc（24%）、PBC（20%）等。抗 SSB/La 抗體常與抗 SSA 相伴出現(xiàn)，診斷 pSS 更特異，見(jiàn)于 pSS（40%）、SLE（10%）。與新生兒狼瘡和先天性心臟傳導(dǎo)阻滯、平滑肌受累、光過(guò)敏、血管炎、皮損、紫癜、淋巴結(jié)腫大、WBC 減少有關(guān)。
抗 Mi-2 抗體：1976 年Ｒeichlin 和 Mattioli 首先在一例叫「Mi」的 DM 患者血清中，發(fā)現(xiàn)了一種與小牛胸腺細(xì)胞核鹽水提取物有沉淀反應(yīng)的新的抗核抗體，該抗體被命名為抗 Mi 抗體，是炎性肌病的血清指標(biāo)之一，對(duì)皮肌炎有很強(qiáng)的特異性 (98%～100%) ，但其敏感性只有 4%～18%。
抗 Ku 抗體：以日本病人的名字命名。許多自身免疫性疾病都發(fā)現(xiàn)抗 Ku 抗體，包括多發(fā)性肌炎、狼瘡及硬皮病。常見(jiàn)于 SLE 和重疊綜合征。尤其系統(tǒng)性硬皮病與皮肌炎重疊，特異性 99.4%、敏感性 60%。有研究顯示，抗 Ku 抗體的出現(xiàn)可能意味著有發(fā)展成為肌炎的高度危險(xiǎn)。
抗組蛋白抗體 ( AHA）：組蛋白由 5 個(gè)亞單位 ( H1、H2A、H2B、H3、H4）堿性蛋白組成，抗組蛋白抗體在多種結(jié)締組織病中出現(xiàn)，故無(wú)特異性，但不同的組蛋白亞單位抗體檢測(cè)又有不同的臨床意義。藥物性的 SLE 抗組蛋白抗體幾乎都為陽(yáng)性。當(dāng)血清中 AHA 陽(yáng)性、抗 SSDNA 陽(yáng)性，而其他 dsDNA、SM、ＲNP、JO-1 抗體均陰性時(shí)，高度懷疑藥物性 SLE。
抗 Scl-70 抗體：該抗體主要在硬化癥 ( Scleroderma，SD）中出現(xiàn)，且其抗原分子量為 70 KD 而得名。常見(jiàn)于進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化癥 ( 彌散型）患者中。常把抗 Scl-70 抗體視為 SD 的標(biāo)記抗體。系統(tǒng)性硬化癥檢出抗 Scl-70 抗體的陽(yáng)性率為 50. 00%，特異性為 97. 53%?？?SCL-70 抗體陽(yáng)性者易發(fā)生肺纖維化，但心腎損害較少。
抗 PM-Scl 抗體：按疾病多發(fā)性肌炎 ( PM）而命名。主要在 PM 和 SD 重疊的病人中。
抗 Jo-1 抗體：1980 年首次報(bào)道了在原發(fā)性多發(fā)性肌炎患者血清中發(fā)現(xiàn)了抗 Jo-1 抗體?？?Jo-1 抗體尤其見(jiàn)于自發(fā)性炎性肌炎，其檢出率在原發(fā)性多發(fā)性肌炎中為 33%，在原發(fā)性皮肌炎中為 25%?？?Jo-1 抗體被認(rèn)為是肺病相關(guān)肌炎的標(biāo)志性抗體，常與合并肺間質(zhì)纖維化有關(guān)。
抗核糖體 P 蛋白抗體（RIB）：該抗體對(duì)抗 ds-DNA 抗體或抗 SM 抗體陰性的 SLE 患者診斷具有參考意義。對(duì) SLE 有較高的特異性，SLE 陽(yáng)性率 10%～40%，如果 SLE 患者出現(xiàn)陽(yáng)性則表示與中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、腎臟受累有關(guān)。
抗線粒體自身抗體 ( AMA）：分為 M1～M9 共 9 個(gè)亞型。AMA-M2 是原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）最為靈敏、特異的診斷標(biāo)志。自身免疫性肝炎、進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化癥、干燥綜合征、與 PBC 重疊征患者中也可檢測(cè)到 AMA-M2 抗體。慢性 HCV、系統(tǒng)性紅斑狼瘡可檢測(cè)到低濃度 AMA-M2 抗體。
抗著絲點(diǎn)抗體：主要出現(xiàn)在系統(tǒng)性硬化癥 ( PSS）中，尤其是 CREST 綜合征（系統(tǒng)性硬化癥的變異型，臨床表現(xiàn)為軟組織鈣化、雷諾現(xiàn)象、食道功能障礙、指端硬化、毛細(xì)血管擴(kuò)張），其檢出率為 50% ～70%，出現(xiàn)此抗體時(shí)，在 CREST 綜合征患者中極少觀察到心肺腎的病變，有助于硬皮病的診斷和分類(lèi)，也可見(jiàn)于原發(fā)性膽汁性肝硬化?？怪z點(diǎn)抗體與 SCL-70 相排斥即 SCL-70 陽(yáng)性，出現(xiàn)肺纖維化幾率高；抗著絲點(diǎn)抗體陽(yáng)性，出現(xiàn)內(nèi)臟損害少。
抗核抗體結(jié)果判讀
Step1：根據(jù)滴度判讀有無(wú)意義。
ANA 檢測(cè)結(jié)果推薦以滴度值表示，即陽(yáng)性血清恰好呈陽(yáng)性反應(yīng)的最大稀釋倍數(shù)的倒數(shù)。目前主要有 2 種稀釋體系：一種是 1：40、1：80、1：160、1：320……稀釋體系，另一種是 1：100、1：320、1：1000、1：3200……稀釋體系。ANA 為弱陽(yáng)性結(jié)果可見(jiàn)于健康人群（包括孕婦、老年人等） 或感染性疾病、肝臟疾病、腫瘤性疾病等多種疾病患者。
ANA 結(jié)果為陰性或弱陽(yáng)性時(shí)，應(yīng)根據(jù)臨床情況作出判斷是否需要進(jìn)一步對(duì)特異性抗體進(jìn)行檢測(cè)或密切監(jiān)測(cè)。ANA 滴度越高，與自身免疫病的相關(guān)性越大。檢驗(yàn)報(bào)告單上除檢驗(yàn)結(jié)果外，還應(yīng)注明參考值、檢測(cè)方法。每個(gè)實(shí)驗(yàn)室都需要通過(guò)試驗(yàn)來(lái)確定適用于本實(shí)驗(yàn)室的 ANA 正常參考值范圍和臨界值。ANA 滴度值本身是一種不嚴(yán)格的定量，與疾病活動(dòng)度的相關(guān)性很低，因此沒(méi)有必要對(duì) ANA 作連續(xù)的跟蹤檢測(cè)。
Step2：根據(jù)結(jié)果找疾病。
（1）系統(tǒng)性紅斑狼瘡
呈現(xiàn)陽(yáng)性的抗體：抗 dsDNA 抗體、抗 Sm 抗體、抗核小體抗體（NU 或 NUC 或 AnuA )、抗核糖體 P 蛋白（Anti-rRNP）、SSA/Ro60 和 SSA/Ro52?？?dsDNA 特異性最好而敏感性和診斷效率最差，抗 Sm 敏感性差而特異性高，AnuA 的敏感性、診斷效率、特異性介于抗 dsDNA 和抗 Sm 之間?？购颂求w P 蛋白（Anti-rRNP）是 SLE 的高度特異性抗體，但陽(yáng)性率較低。Anti-SSA/Ro60 和 Anti-SSA/Ro52，都可見(jiàn)于 SLE 和 SS，常一起出現(xiàn)，單獨(dú) Anti-SSA/Ro52kd 陽(yáng)性?xún)H見(jiàn)于 SS 中，單獨(dú) Anti-SSA/Ro60 陽(yáng)性?xún)H見(jiàn)于 SLE，尤其在亞急性皮膚型狼瘡和新生兒紅斑狼瘡。
（2）類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）
RA 患者體內(nèi)可能檢出多種自身抗體，如：抗 dsDNA、抗 SSA、抗 SSB、組蛋白抗體、抗 nRNP、抗 Ro 等不同種類(lèi)的 IgG 類(lèi)抗體，抗核抗體譜中陽(yáng)性結(jié)果以抗 SSA 和抗 Ro52 比例最高，兩種抗體幾乎同時(shí)出現(xiàn)。
（3）系統(tǒng)性硬化癥（Systemic Sclerosis，SSc）
SSc 或稱(chēng)硬皮病（scleroderma SD）是一種引起皮膚增厚和內(nèi)臟器官纖維化的慢性自身免疫性結(jié)締組織病。患者體內(nèi)常會(huì)表達(dá)多種 ANA，主要以抗 Scl-70 抗體為主，達(dá)到 63%，其次為抗 SSA 抗體和抗Ｒo52 抗體，均有 31% 的陽(yáng)性率。
（4）原發(fā)性膽汁性肝硬化 ( primary biliary cirrhosis，PBC）
PBC 是器官特異性自身免疫性疾病，病理組織學(xué)出現(xiàn)肝臟門(mén)靜脈炎癥和肝內(nèi)膽管免疫介導(dǎo)損傷，體內(nèi)產(chǎn)生多種自身抗體為主要特點(diǎn)。自身抗體的存在對(duì) PBC 的診斷具有重要的價(jià)值，如抗線粒體抗體 M2 亞型（AMA -M2）。
（5）自身免疫性肝炎（AIH）
AIH 是一類(lèi)病因未明，具有自身免疫基礎(chǔ)的慢性炎癥壞死的肝臟疾病，抗核抗體可呈陽(yáng)性。對(duì)不明原因的肝功能異常應(yīng)進(jìn)行抗核抗體的檢查。
（6）多發(fā)性肌炎（PM）和皮肌炎（DM）
PM 和 DM 是以四肢近端肌肉受累為主的系統(tǒng)性疾病，其血清中存在著一類(lèi)肌炎特異性抗體（MSA）和肌炎相關(guān)性抗（MAA）。PM 和 DM 患者血清中可能檢測(cè)到抗 Jo-1、Mi-2、PM -Scl、Ro-52 等肌炎自身抗體。
